弱精子是最常见的男性不育病症之一，造成了巨大的社会负担。目前仍有相当比例的弱精子症病因不明，称为特发性弱精子症，对其病因和发病机制的探究一直是男性不育研究领域的一大热点。既往对于特发性弱精子症致病机理的研究主要集中在鞭毛（精子驱动器）的发生异常和三磷酸腺苷（ATP，精子能量来源）的生成障碍方面。但精子运动的维持除了需要完整的鞭毛结构和充足的能量供应之外，还需要正常的鞭毛内ATP转运。ATP在精子鞭毛表面的附属结构（线粒体、纤维鞘）内合成后，需要穿越多个亚细胞结构才能到达鞭毛内部，最终被轴丝动力蛋白臂水解产生能量。在哺乳动物中，调控鞭毛内ATP转运的具体分子机制仍不明确，缺乏完备的理论。腺苷酸激酶（AK）广泛存在于生物体内，尤其是在需要高水平合成和利用ATP的细胞中（如心肌细胞、骨骼肌细胞和精子）大量存在，参与细胞内能量和核苷酸代谢。AK催化可逆的磷酸转移反应：将一个三磷酸腺苷（ATP）分子上的高能磷酸基团（Pi）转移到一个单磷酸核苷酸（AMP）分子上，形成两个二磷酸腺苷（ADP）分子（ATP+AMP<=>2ADP），反之亦然。因此，AK通过维持细胞内不同腺嘌呤核苷酸间的动态平衡来实现Pi的循环传递，从而调控能量的转运和流动。AK8和AK9主要表达于人的睾丸组织中，但它们是否通过调控ATP转运参与精子运动？相互作用及调控机制是什么？仍是未知。

近日，安徽医科大学第一附属医院/国家卫健委配子与生殖道发育异常研究重点实验室曹云霞教授/花荣副研究员团队与上海交通大学医学院附属第一人民医院贺小进教授和南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室刘明兮教授团队在SCIENCE CHINA Life Science杂志发表了题为“Adenylate kinase phosphate energy shuttle underlies energetic communication in flagellar axonemes”的研究论文。该研究首次明确了在哺乳动物睾丸中优势表达的腺苷酸激酶家族亚组III的AK8和AK9均定位于鞭毛轴丝的径向辐条，协同调控精子鞭毛内ATP的转化和运输，通过AK8/AK9基因纯合突变特发性弱精症患者和相应基因敲除动物模型深入研究了AK8/AK9调控精子的能量代谢和运动功能。这一发现不仅揭示了AK8和AK9的生殖生物学功能，而且为深入理解哺乳动物精子能量代谢机制及探索男性不育的潜在治疗方法提供了新的视角。

该研究团队发现AK亚组III（AK7、AK8、AK9）优势表达于雄性睾丸组织中，提示它们在具有潜在的生殖生物学功能。随后研究者们构建了小鼠同源基因Ak8和Ak9敲除模型，发现Ak8^-/-和Ak9^-/-雄性小鼠的确表现为弱精子症和不育。研究团队还在3个独立的特发性弱精症患者中鉴定出AK8或AK9的纯合功能缺失性突变位点，并发现AK8和AK9均定位于人类精子鞭毛。此外，利用免疫沉淀结合质谱分析、免疫荧光、蛋白印迹和代谢组学分析等技术，研究者们明确了AK8和AK9的亚细胞定位，并解析了AK8/AK9调控鞭毛内ATP转运、决定精子运动的分子机制：①AK8的定位与放射轴幅RS2相关，调控ATP由鞭毛中段向主段远端的转运；② AK9锚定于放射轴幅RS3，调控鞭毛主段区域的ATP向微管中心富集。

安徽医科大学第一附属医院生殖医学中心吴欢副教授/李玉倩硕士研究生、南京医科大学张晏蔓博士研究生/孙叔雅硕士研究生、南京医科大学第一附属医院张金涛博士后为该文章的共同第一作者；上海交通大学贺小进教授、南京医科大学刘明兮教授和安徽医科大学曹云霞教授/花荣副研究员为通讯作者。该研究的得到国家重点研发项目、国家自然科学基金项目资助。